 |
|
Спящий капуцин |
Наверное, все мы знаем, как весь день может быть испорчен, если мы плохо выспались. Ученые тоже давно подозревали, что между настроением и качеством сна есть взаимосвязь – примером могут служить аномалии сна у людей с психическими нарушениями, такими как депрессии, мании или состояние, называемое сезонным аффективным расстройством, обострения которого связывают с длиной светового дня. Но непонятно, влияет ли настроение (состояние психики) на сон или, наоборот, дурной сон портит настроение, или некий третий фактор влияет и на то и на другое? Молекулярная основа подобных взаимосвязей до сих пор оставалась загадкой. Недавние исследования обнаружили связь между сном, настроением и двумя редкими вариантами последовательности ДНК гена, который участвует в регуляции циркадных (циркадианных) ритмов – околосуточных циклических колебаний интенсивности биологических процессов, включая цикл сон-бодрствование.
Суточные ритмы – это не только цикл сна и бодрствования, им подчинены, например, процессы пролиферации (размножения) и апоптоза («самоубийства») клеток. Белки – продукты генов циркадных ритмов контролируют кроме цикла сон-бодрствование еще и ряд обменных процессов в клетке, а мутации в некоторых из них могут сопровождаться нарушениями противоопухолевого иммунитета, проблемами репродуктивной сферы, ожирением. Так что, в общем, неудивительно обнаружение связи между мутациями в этих «многоканальных» генах с еще одной патологией – с наследственными расстройствами настроения и нарушениями сна.
Гены циркадных ритмов известны с 1970-х гг., когда был открыт ген Per (от слова period) у мушки Drozophila melanogaster. Позднее у млекопитающих было открыто целое семейство циркадных генов: Bmal1, Clock, Cry1-2, Per1-3. Работают циркадные часы по принципу отрицательной обратной связи: белки BMAL1 и CLOCK активируют гены Per и Cry, в результате чего синтезируются белки PER и CRY. Когда PER и CRY становится достаточно много, они начинают угнетать активность BMAL1 и CLOCK, тем самым подавляя свой синтез. Когда количество PER и CRY снижается до определенного уровня, вновь активируются BMAL1 и CLOCK – и так далее. Но иногда в этой отлаженной системе случаются сбои.
Мутации в гене Per приводят к изменению продолжительности суточного цикла: он становится меньше или больше, а иногда и полностью асинхронным. Но, в отличие от Per1 и Per2, «выключение» у мышей гена Per3 приводит к относительно небольшим изменениям циркадных ритмов, поэтому считалось, что функция Per3 малосущественна для работы биологических часов. Но, похоже, Per3 все же играет важную роль в регуляции цикла сон-бодрствование и не только его.
Ученые под руководством Ин-Хуэй Фу из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США) исследовали на наличие мутаций/полиморфных (множественных) вариантов ген Per3 у троих людей (из одной семьи), страдающих наследственными расстройствами настроения и сна, а именно, сезонным аффективным расстройством в сочетании с «синдромом жаворонка», состоянием, при котором люди просыпаются и засыпают раньше, чем обычно. В результате у всех троих были обнаружены два редких варианта Per3, частота встречаемости которых в целом по популяции составляет всего 0,55%.
Чтобы подтвердить, что мутации Per3 вносят вклад в сочетанную патологию состояния психики и нарушений сна, с помощью методов генной инженерии ученые создали мышей с генетическими вариантами Per3, аналогичными имеющимся у больных людей, и мышей с полностью нефункционирующим Per3. Действительно, у мышей с мутациями в гене Per3 наблюдался нестандартный цикл сна-бодрствования и некоторые признаки депрессии, а зверьки с «выключеным» Per3 обнаруживали симптомы достаточно тяжелой депрессии в условиях искусственно созданного в лаборатории короткого светового дня – то есть, симптомы сезонного аффективного расстройства.
У мышей, имеющих мутантный Per3, наблюдалось более короткое время жизни белков PER1 и PER2, что говорит о том, что PER3 выполняет регуляторную функцию относительно остальных белков PER, и при этом он служит связующим звеном между регуляцией циркадных ритмов и настроением. «Роль Per3 в регуляции настроения никогда ранее не была прямо показана», говорит Фу, – «Наши результаты указывают на то что Per3 может функционировать, помогая нам приспособиться к сезонным изменениям», модулируя работу внутренних часов организма.
Конечно, нельзя объяснить развитие сезонного аффективного расстройства, которым страдают от 2-9% людей в мире, двумя выявленными мутациями, частота которых составляет меньше 1%. Но в этой работе исследовали геном всего трех человек; исследования будут продолжаться, возможно, будут найдены и другие варианты гена Per3, также коррелирующие с симптоматикой сезонного аффективного расстройства. В конечном итоге, исследования могут привести к появлению новых терапевтических стратегий для лечения расстройств в сфере настроения и нарушений сна, избирательно нацеленных на ген Per3.
Гены циркадных ритмов известны с 1970-х гг., когда был открыт ген Per (от слова period) у мушки Drozophila melanogaster. Позднее у млекопитающих было открыто целое семейство циркадных генов: Bmal1, Clock, Cry1-2, Per1-3. Работают циркадные часы по принципу отрицательной обратной связи: белки BMAL1 и CLOCK активируют гены Per и Cry, в результате чего синтезируются белки PER и CRY. Когда PER и CRY становится достаточно много, они начинают угнетать активность BMAL1 и CLOCK, тем самым подавляя свой синтез. Когда количество PER и CRY снижается до определенного уровня, вновь активируются BMAL1 и CLOCK – и так далее. Но иногда в этой отлаженной системе случаются сбои.
Мутации в гене Per приводят к изменению продолжительности суточного цикла: он становится меньше или больше, а иногда и полностью асинхронным. Но, в отличие от Per1 и Per2, «выключение» у мышей гена Per3 приводит к относительно небольшим изменениям циркадных ритмов, поэтому считалось, что функция Per3 малосущественна для работы биологических часов. Но, похоже, Per3 все же играет важную роль в регуляции цикла сон-бодрствование и не только его.
Ученые под руководством Ин-Хуэй Фу из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США) исследовали на наличие мутаций/полиморфных (множественных) вариантов ген Per3 у троих людей (из одной семьи), страдающих наследственными расстройствами настроения и сна, а именно, сезонным аффективным расстройством в сочетании с «синдромом жаворонка», состоянием, при котором люди просыпаются и засыпают раньше, чем обычно. В результате у всех троих были обнаружены два редких варианта Per3, частота встречаемости которых в целом по популяции составляет всего 0,55%.
Чтобы подтвердить, что мутации Per3 вносят вклад в сочетанную патологию состояния психики и нарушений сна, с помощью методов генной инженерии ученые создали мышей с генетическими вариантами Per3, аналогичными имеющимся у больных людей, и мышей с полностью нефункционирующим Per3. Действительно, у мышей с мутациями в гене Per3 наблюдался нестандартный цикл сна-бодрствования и некоторые признаки депрессии, а зверьки с «выключеным» Per3 обнаруживали симптомы достаточно тяжелой депрессии в условиях искусственно созданного в лаборатории короткого светового дня – то есть, симптомы сезонного аффективного расстройства.
У мышей, имеющих мутантный Per3, наблюдалось более короткое время жизни белков PER1 и PER2, что говорит о том, что PER3 выполняет регуляторную функцию относительно остальных белков PER, и при этом он служит связующим звеном между регуляцией циркадных ритмов и настроением. «Роль Per3 в регуляции настроения никогда ранее не была прямо показана», говорит Фу, – «Наши результаты указывают на то что Per3 может функционировать, помогая нам приспособиться к сезонным изменениям», модулируя работу внутренних часов организма.
Конечно, нельзя объяснить развитие сезонного аффективного расстройства, которым страдают от 2-9% людей в мире, двумя выявленными мутациями, частота которых составляет меньше 1%. Но в этой работе исследовали геном всего трех человек; исследования будут продолжаться, возможно, будут найдены и другие варианты гена Per3, также коррелирующие с симптоматикой сезонного аффективного расстройства. В конечном итоге, исследования могут привести к появлению новых терапевтических стратегий для лечения расстройств в сфере настроения и нарушений сна, избирательно нацеленных на ген Per3.
Scientists identify molecular link between sleep and mood