Слева
— нормальная организация мозга у контрольных мышей.
Справа
— мозг мыши с выключенным геном APC
|
Исследование группы учёных Школы медицины Университета Северной
Каролины показывает, что удаление специфического белка в
клетках-предшественниках приводит к нарушению развития мозга.
Исследователи предполагают, что нарушение передачи клеточных сигналов
может спровоцировать развитие аутизма, так как некоторые гены,
ассоциированные с аутизмом экспрессируются уже в
клетках-предшественниках нейронов. Исследование опубликовано в Genes & Development
По мере развития мозга эмбриона
происходит крайне сложный каскад клеточных событий, начиная с
клеток-предшественников нейронов – стволовых клеток, которые
впоследствии преобразуются исключительно в нейроны, благодаря чему
формируется кора головного мозга. Если этот каскад «неисправен», если
хоть один белок в нём не выполняет свою работу, тогда мозг может
развиться неправильно.
Белок Wnt участвует в сигнальном
каскаде, который связан с генами, отвечающими за аутизм. В основе
главного пути Wnt-сигнализации лежит стабилизация цитоплазматического
белка β-катенина. Белок APC (так называемый белок аденоматозного
полипоза толстой кишки) играет очень важную роль в процессе контроля
клеточного деления.
Структура
белка APC
|
Учёные Школы медицины UNC под
руководством Эвы Энтона, PhD, доктора клеточной биологии и физиологии,
показали, как удаление белка APC в клетках-предшественниках приводит к
сбоям в каноническом пути Wnt и к обширным нарушениям развития мозга.
«Мутации в гене АРС человека нарушают способность клеток-предшественников адекватно реагировать на связанные с внешней средой сигналы, необходимые для их [клеток] деления, а также производить нейроны в ходе развития мозга и перемещаться в нужное место», – говорит Энтон.
В развивающемся мозге эмбриона Wnt
запускает так называемый комплекс деградации внутри цитоплазмы
клетки-предшественника. Этот комплекс разрушает белок β-катенин, тем
самым ограничивая способность β-катенина проникать в ядро. Пока
клетки-предшественники нейронов делятся, контроль доступа β-катенина к
ядру играет важную роль в экспрессии генов и в итоге влияет на то, как
создаются нейроны и как они направляются в нужные места в разных частях
мозга.
В экспериментах под руководством Наоки
Накагавы, постдока в лаборатории Энтона, учёные UNC исследовали, что
произойдёт, если они изменят комплекс деградации. Одним из белков в этом
комплексе является APC. Когда Накагава удалял APC, β-катенин становился
неконтролируемым, вызывая нерегулируемые паттерны экспрессии генов в
клетках-предшественниках.
Когда Накагава понижал титр β-катенина у мышей, которым не хватало APC, мыши развивались нормально. В другом эксперименте группы Энтона при гиперактивации β-катенина независимо от APC мозг развивался неправильно.«Если это происходит, все разваливается, – сказал Энтон. – мозг не формируется должным образом. Если белковый комплекс не уничтожает β-катенин, то Wnt аномально активирует гены у прогениторов, заставляя их вести себя неправильно».
«Это показало нам, что проблемы действительно вызывало дерегулирование β-катенина, – говорит Энтон. – И именно APC в этом белковом комплексе является ключом к правильному регулированию».
Далее команда Энтона планирует
сосредоточиться на генах, которые могут вызывать аутизм. Некоторые из
этих генов экспрессируются в прогениторах. Если эксперименты на мышах
пройдут успешно и покажут, что передача сигналов Wnt у
клеток-предшественников включает гены аутизма, тогда учёные начнут
работу с клетками-предшественниками человека, чтобы исследовать,
действительно ли эти клетки поражены у пациентов с аутизмом.
«Мы хотим посмотреть, не приведёт ли дерегуляция сигналов Wnt к изменениям экспрессии и функционирования синдромных генов аутизма у человеческих прогениторов, – сказал Энтон. – Хотя дефекты прогениторов нельзя лечить в зрелых нейронах головного мозга, с такими исследованиями мы могли бы, по крайней мере, определить, что изменилось и как помочь людям, у которых аутизм развивается из-за минимальных, но критически важных изменений мозга в пренатальный период».
Полина Гершберг
APC sets the Wnt tone necessary for
cerebral cortical progenitor development” by Naoki Nakagawa, Jingjun Li,
Keiko Yabuno-Nakagawa, Tae-Yeon Eom, Martis Cowles, Tavien Mapp, Robin
Taylor, and E.S. Anton in Genes & Development. Published online
September 15 2017 doi:10.1101/gad.302679.117